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Le conoscenze su questo polipeptide chiamato somatomedina e ribattezzato poi con la definitiva sigla di IGF-1, iniziarono già venti anni prima, da Salmon e Daughday e le stesse vennero riportate nel 1991 da Billi Phillips nella sua edizione di Anabolic Reference Guide

Prima di addentrarci nel complesso mondo della differenziazione cellulare facciamo un passo indietro nel tempo. Le conoscenze  su questo polipeptide chiamato somatomedina e ribattezzato poi con la  definitiva sigla di IGF-1, iniziarono già venti anni prima, da Salmon e  Daughday e le stesse vennero riportate nel 1991 da Billi Phillips nella sua  edizione di Anabolic Reference Guide e da Scott Connely in Muscle Media 2000.

Il quadro iperplastico legato alla differenziazione cellulare di unità embrionali ruota proprio intorno  all'IGF –1, quelli squisitamente endogeni sintetizzati dal  fegato. Secondo le più aggiornate ricerche, i fattori di crescita hanno effetti  stimolanti sulla sintesi del DNA, sulla proliferazione degli eritrociti, ma  ancor più evidenti risultano gli effetti nobili - stimolo attivazione – sulla  differenziazione cellulare o iperplasia simile. La condizione di primaria  importanza affinchè avvenga lo stimolo-risposta e la conseguente attivazione è  la risultanza di alcuni fattori che identifichiamo come – stress prestativo  indotto da workout mirati eccentrici che provocano micro-rotture e danni alle unità cellulari, tali da portare all'incremento di IGF-1 trascrittasi con attivazione della proteo-sintesi (meccanismo autocrino e paracrino). 

Più specificatamente il cambiamento che porta  le cellule satelliti a diventare neo-proteine contrattili, è stata ipotizzata  con la rottura della lamina di base delle fibre – dove parte degli IGF sono  immagazzinati -, il conseguente rilascio degli stessi ed il contatto con  specifici siti accettori posizionati su dette cellule, unitamente ad altri  fattori enzimatici (condizioni addizionali) scaturenti dalla modifica del  profilo degli accettori dopo il contatto con gli IGF.
L'IGF esercita le proprie azioni attraverso i  recettori dell'insulina, tramite una catena polipeptidica attivatrice della  miogenesi che agisce sul metabolismo degli zuccherie dei grassi in modo "like"  – insulino-simile -.Questi polipeptidi omologhi alla pro-insulina, attraverso  specifici recettori di tipo 1 stimolano la sintesi proteica attivando la  forforilazione – phosphorylation cascades -.

Gli stessi inoltre incrementano la  proliferazione dei condrociti e del collagene, stimolando la crescita dell'osso  longitudinale e costituiscono dei fattori che aiutano a mantenere la  sopravvivenza delle cellule differenziate. Schimid in Cell. Biol. Int. (maggio  95) ha riscontrato momenti di incremento e differenziazione durante la crescita  e la riparazione tissutale.

Gli IGF endogeni circolanti sono legati a  proteine vettrici mentre solo una piccola parte, quantificabile nel 10% circa,  si presentano in forma libera. Esistono 6 specifiche proteine chiamate Binding  Protein (BP) che permettono un'addizionale specifico controllo dei tessuti  attivati dal'IGF. Gli studi fin'ora consultati ci hanno fornito solo alcune funzioni delle proteine leganti. La IGF BP-3 ha una funzione regolatrice di  permeabilizzazione degli IGF, mentre la nr.5 è unicamente regolata attraverso la  produzione di osteoblasti. E' stato visto che in soggetti con basse assunzioni  caloriche il livello di IGF si riduce proporzionalmente al catabolismo  dell'azoto. I picchi di GH aumentano in caso di stress prestativo, e con  un'alimentazione ipocalorica e vista la diretta proporzione tra GH e IGF si  potrebbe ipotizzare un aumento di quest'ultimo in caso di carenza calorica; ma  quanto detto non accade in quanto nel caso di sottonutrizione, la mancanza di  subtrato può portare ad una carenza di proteine vettrici. Quindi il substrato  energetico è il requisito indispensabile per la sintesi epatica di IGF e per la  conseguente azione anabolica. Studi hanno ancor più evidenziato l'aumento dei  livelli di IGF nel siero mediante somministrazione di testosterone, ciò ha  portato a formulare le prime ipotesi sui meccanismi per cui gli androgeni  esercitano i loro effetti sulla massa e sulla lipogenesi.

Gli IGF non essendo prodotti solo da fegato  possono esibire diversi schemi d'azione a seconda del sito tissutale di produzione  e il punto definitivo della propria attività. Distinguiamo gli effetti  endocrini come quelli prodotti da sostanze che generate da cellule specifiche  (ghiandole), producono le loro azioni nei tessuti bersaglio, lontano dal sito  d'origine, - tipo: l'insulina o l'ormone tiroideo -, in tal caso il torrente  ematico funge da carrier di transfer (il sangue come mezzo di trasporto degli  IGF circolanti); annoveriamo tra questi gli IGF prodotti dal fegato che tramite  le vettrici arrivano agli organi bersaglio.
L'attuazione paracrina, semplicisticamente  prevede l'azione dei due meccanismi precedenti, sia in sito, che negli organi  bersaglio circostanti o lontano dal sito di produzione. Quindi IGF in loco e  nei bersagli limitrofi per l'attivazione prodotta dal danno tissutale. Senza  addentrarci nei meccanismi attuativi di secro-trasmissione informativa, diremo  che per l'attività metabolica, gli IGF producono effetti endocrini, autocrini e  paracrini.
Recenti abstract riportano l'uso dell'IGF per  la formazione di nuovo strato osseo, nella ricostruzione dentale e cranio  maxillo facciale, i ricercatori sostengono che il preparato consta di grosse  potenzialità terapeutiche (Woznery – Genetic Institute cambridge USA in J.  Periodontal – Giugno 95 -, ricerche confermate da Meynardi Research Group  Italia 98-99).

 

Differenziazione ed IGF

L'effetto affascinante sulla miogenesi  riguarda la trasformazione di una cellula indifferenziata in una unità  strutturale autonoma e funzionale inserita a piene funzioni nell'ecosistema  umano. Nel feto dopo l'evento post-miotico irreversibile, dove si assiste  all'inibizione del processo di divisone cellulare, l'iperplasia, ovvero  l'aumento del numero delle cellule, avviene esclusivamente come risultato  dell'attivazione della popolazione delle cellule satellite che si trovano tra  le fibre già formate.
Queste cellule in possesso del messaggio  genetico si possono sviluppare in risposta ad un segnale specifico, legato alla  differenziazione. Da unità primordiali generano strutture che progressivamente  maturano in miofibrille piene ed efficaci.
Tutto il processo ha inizio da stimolo dei  geni mitogeni, tra cui la mitogenina, che è prodotta dall'IGF 1. Quindi  incremento dell'RNA messaggero della mitogenina per stimolo delle proteine  vettrici che fanno trasmigrare gli IGF-1.

 

Cellule satelliti e il coinvolgimento dei fattori di crescita nella cellula muscolare scheletrica

L'attività della cellula satellite scoperta da  Alexander Mauro, nel 1961, è di fondamentale importanza per lo sviluppo  muscolare. L'adattamento muscolare a certi stimoli motori e alla rigenerazione  delle fibra muscolare in seguito ad infortuni, a trapianti e/o ad allenamenti  specifici, influenza i numerosi fattori mitogeni e di crescita che coinvolgono  la differenziazione della cellula satellite in vivo ed in vitro. Un muscolo  stirato è mitogeno e lo sviluppo muscolare scheletrico - ipertrofia e  rigenerazione - puo' essere visto come punti di un processo continuo rispetto  ai meccanismi regolatori di crescita delle cellule miogeniche.

 

IGF e allenamento

Abbiamo detto che l'attivazione delle cellule  satelliti e la neoformazione di fibre muscolari sono anche la conseguenza  dell'allenamento. Questi concetti furono espressi in uno studio condotto da Dar  e Apple nel 1987-88. L'attivazione delle cellule satelliti avviene nelle fibre  affette da micro-lesioni causati da allenemanti-adattamenti intensi e di  particolare stimolo. Le lacerazioni tissutali non scopribili con la microscopia  ottica si evidenziano soltanto nell'ultrastruttura. Studi italiani condotti da  Montanari, Vecchiet et all. e riportati in Atletica Studi 1992, hanno  fotografato i danni dell'ultrastruttura, sotto forma di densità elettronica, in  singoli sarcomeri di muscoli agobioptiozzati, immediatamente al termine di un  allenamento pesante. Mc Donagh e Davies nell'84, Thorstesson nel 1976,  Henriksson nel '77 in studi indipendenti ha riportato cambiamenti, variazioni e  trasformazioni muscolari durante esercizi sub-massimali. Montanari in  particolare ha evidenziato nei protocolli di studi la presenza e consistenza di  fibre del tipo IIc in atleti di varie discipline sportive. Queste fibre sono di  tipo embrionale e godono quindi della caratteristica della totipotenza, sono  pertanto modellabili dall'allenamento specifico.

Questo porta a postulare che particolari  cambiamenti del fenotipo di fibra muscolare si evidenziano a seguito di  rimodellazione provocata dall'inserimento di fibre di tipo II c dopo ogni  microtrauma indotto dall'esercizio. Si tratta di cellule embrioni, vere e  proprie riserve di crescita del muscolo. Vengono attivate dalla miogenina ed  iniziano a crescere e differenziarsi divenendo fibre muscolari perfettamente funzionanti. La miogenina è prodotta dagli IGF che si sono liberati per rottura  del connettivo lacerato che le avvolgeva, microlesioni dovute all'allenamento  per lo più sviluppato nella fase eccentrica (Montanari G., Vecchiet L. - Basi  biologiche e Biomeccaniche dell'elasticità muscolare –Atletica e Studi 5 –  9,1992).

La crescita del muscolo scheletrico indotto dallo stiramento può coinvolgere l'aumento di secrezione autocrina di IGF-1, dal momento che l'IGF è un potente fattore di crescita del muscolo scheletrico  e lo stiramento incrementa in vivo i livelli dell'RNA messaggero   dell'IGF-1.
Il ciclo ripetitivo stretch-relaxation delle  cellule muscolari scheletriche differenziate ha stimolato il rilascio acuto di  IGF-1 durante le prime 4 ore dopo l'inizio dell'attività meccanica, mentre non  ha causato rilascio a lungo termine (24-72 ore) né di IGF né delle sue proteine  leganti.Quindi il variare l'intensità e la frequenza dello stretch nel lungo  termine non ha portato variazioni incrementative di IGF (Perrone et all. –  Dipartimento di Patologia della Brown University School of Medicine –  Provedence Rhode Island – in      J.  Biol.Chem.- Febbraio 1995 -).

 

La propagazione dello stato di specializzazione cellulare e l'origine  di cellule differenziate

Biologiocamente la differenziazione cellulare  nei tessuti adulti può avvenire con diverse modalità:

  • Le proteine citoplasmatiche inducenti la proliferazione cellulare e la regolazione  dell'espressione dei geni nucleari vengono distribuite uniformemente nel  citoplasma delle cellule figlie e ne programmano l'attività genetica. L'arresto  della proliferazione cellulare potrebbe essere spiegato con una progressiva  diluizione di queste proteine nella massa citoplasmatica totale. La ripresa di  questa attività proliferativa di dette cellule in un tessuto adulto in seguito  ad uno stimolo esterno può essere spiegato come una ripresa della sintesi di  queste proteine regolatrici da parte di alcune particolari cellule.
  • Nel caso di  cellule differenziate si può postulare che le proteine regolatrici sintetizzate  nell'interfase tra due divisioni cellulari si accumulino nel citoplasma delle  cellule distribuendosi in modo disuguale. Al momento della divisione cellulare  solo una delle due cellule figlie erediterà le proteine regolatrici che  inducono alla specializzazione (V.Chiarugi in Biologia Molecolare).

IGF 1 e 2 sono stati localizzati in specifiche  regioni del cervello. L'IGF-1 è omogenea la 2 appare essere più localizzata.  Due specie di recettori di IGF sono stati trovati, il recettore del tipo 2 è  simile a quello della periferia, il recettore del tipo 1 è quasi simile a  quello per l'IGF-2.
Gli IGF forniscono crescita e sopravvivenza al  sistema nervoso. L'IGF ha un'azione di stimolo bifasica: attiva la miogenina,  controlla la miogenesi. I geni che controllano la miogenesi regolano l'intera  famiglia di proteine muscolo specifiche, l'espressione di questi geni ed il  coordinamento delle attività cellulari già differenziate presuppongono una  comunicazione tra esse, mediante il passaggio di molecole tra una cellula e  l'altra o tramite gli ormoni e/o i fattori di crescita.
Unitamente ai fattori di crescita  l'attivazione delle stemm cell è deputante da switches generici che  selettivamente attivano alcuni sets di geni che regolano l'espressione genetica  e sequenzialmente ne controllano l'attività.

Concludiamo la breve trattazione spendendo  qualche significativa parola sull'uso del preparato esogeno, che in via  sperimentale ha ipotizzato formazioni di iperplasia localizzate che potrebbero  dar vita alla comparsa di isole tumorali. Quanto esposto, in virtù del fatto  che soluzioni esogene, promuovendo la differenziazione cellulare in toto potrebbe favorire la crescita tumorale in relazioni a fattori ereditari o  predisponenti. Tale ipotesi comunque ha avuto delle conferme dagli studi che  pongono in relazione L'IGF-1 e 2 con l'iniziazione e la progressione del cancro  del colon. Recenti trails hanno rilevato la presenza e/o la proliferazione di  IGF e in particolare di proteine vettrici BP2, BP4 e BP6 nelle cellule  cancerose del colon umano (Caco 2 cell) e nelle cellule epiteliali intestinali  (Singh et all. Università del Texas, in Endocrinology maggio 95 e Slentz et  all. Univertà del Nebraska in J.Cell. Phsiol. Febbraio 96).

 

Conclusioni

Poiché la crescita neoplastica è spesso mortale per l'individuo  portatore o comunque o gli conferisce mai un vantaggio, l'organismo umano attua  evoluti meccanismi di sorveglianza e di prevenzione. Il grande candidato a  questo ruolo è sicuramente il sistema immunitario. E' questo il futuro a cui  tutti gli atleti dovranno guardare con più oculatezza anche perché l'utilizzo  smodata di integrazione chimica può a volte presentare dei risvolti di  immunodeficienza tale da indurre, in individui predisposti, l'insorgenza di  fenomeni neoplastici.


M° dello Sport CSEN-CONI, Specializzato in cronobiologia delle assunzione alimentari
Collaboratore scientifico del Magazine Cultura Fisica
Staff scientifico Bioenergy Nutrition
nicola.cameranull@nullvirgilio.it


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